Eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes

Los pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes tienen mayor riesgo de infección por SARS-CoV-2 por factores propios de la enfermedad, así como los derivados por el tratamiento, con el desarrollo de vacunas se ha priorizado la inmunización en este grupo de pacientes, no obstante, la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 no se ha estudiado en esta población por su exclusión en los ensayos clínicos de fase II-III. Objetivo. analizar la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas autoinmunes. Metodología. Se realizó una revisión sistemática, usando la declaración PRISMA, como criterios de búsqueda fueron considerados publicaciones portugués, inglés y español, relacionada con la eficacia y seguridad de vacunas contra SARS-CoV-2 durante los últimos 6 años. La búsqueda de artículos se desarrolló en las bases de datos como PubMed, Scopus y ScienceDirect publicados en idiomas inglés, portugués y español publicados durante los últimos 6 años hasta la actualidad. Resultados. Se encontraron 79 artículos, 27 en PubMed, en Google Scholar 52; la cantidad se redujo a 60, eliminando 19 por duplicidad, 27 por resumen de artículo, luego de un análisis exhaustivo del contenido de la información para así obtener un total de 8 artículos para el análisis del estudio. Conclusión. La eficacia de vacunas contra SARS-CoV-2 en pacientes con enfermedades reumatológicas se encuentra reducida, atribuida al uso de glucocorticoides y de terapias inmunosupresoras en las que se destaca rituximab, micofenolato de mofetilo y metotrexato, mientras que la seguridad basada en los efectos adversos es similar a los encontrados en la población general.

Patients with autoimmune rheumatologic diseases have a higher risk of infection by SARS-CoV-2 due to factors inherent to the disease, as well as those derived from treatment. With the development of vaccines, immunization has been prioritized in this group of patients; however, the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 has not been studied in this population due to their exclusion in phase II-III clinical trials. Objective. to analyze the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 in patients with autoimmune rheumatologic diseases. Methodology. A systematic review was performed, using the PRISMA statement, as search criteria were considered Portuguese, English and Spanish publications, related to the efficacy and safety of vaccines against SARS-CoV-2 during the last 6 years. The search for articles was developed in databases such as PubMed, Scopus and ScienceDirect published in English, Portuguese and Spanish published during the last 6 years to date. Results. A total of 79 articles were found, 27 in PubMed, 52 in Google Scholar; the number was reduced to 60, eliminating 19 for duplicity, 27 for article ABSTRACT, after an exhaustive analysis of the content of the information to obtain a total of 8 articles for the analysis of the study. Conclusion. The efficacy of vaccines against SARS-CoV-2 in patients with rheumatologic diseases is reduced, attributed to the use of glucocorticoids and immunosuppressive therapies in which rituximab, mycophenolate mofetil and methotrexate stand out, while safety based on adverse effects is similar to those found in the general population.

Pacientes com doenças reumatológicas autoimunes têm maior risco de infecção pelo SARS-CoV-2 devido a fatores inerentes à doença, bem como àqueles derivados do tratamento. Com o desenvolvimento de vacinas, a imunização tem sido priorizada nesse grupo de pacientes; no entanto, a eficácia e a segurança das vacinas contra o SARS-CoV-2 não foram estudadas nessa população devido à sua exclusão dos ensaios clínicos de fase II-III. Objetivo. Analisar a eficácia e a segurança das vacinas contra o SARS-CoV-2 em pacientes com doenças reumatológicas autoimunes. Metodologia. Foi realizada uma revisão sistemática utilizando a declaração PRISMA, tendo como critério de busca publicações em português, inglês e espanhol relacionadas à eficácia e à segurança de vacinas contra o SARS-CoV-2 nos últimos 6 anos. A busca de artigos foi desenvolvida em bancos de dados como PubMed, Scopus e ScienceDirect, publicados em inglês, português e espanhol, publicados nos últimos 6 anos até o presente. Resultados. Foram encontrados 79 artigos, 27 no PubMed, 52 no Google Scholar; o número foi reduzido para 60, eliminando 19 por duplicidade, 27 por resumo do artigo, após uma análise exaustiva do conteúdo das informações para obter um total de 8 artigos para a análise do estudo. Conclusões. A eficácia das vacinas SARS-CoV-2 em pacientes com doenças reumatológicas é reduzida, atribuída ao uso de glicocorticoides e terapias imunossupressoras, incluindo rituximabe, micofenolato mofetil e metotrexato, enquanto a segurança baseada em efeitos adversos é semelhante à encontrada na população em geral.

Medicamentos bioterapéuticos: uso de toxinas botulínicas en la era de biosimilares

Introducción: Las toxinas botulínicas son medicamentos bioterapéuticos con grandes aplicaciones en el campo de la neurología, como la cefalea y los movimientos anormales. Debido a la importancia médica y al incremento de las indicaciones terapéuticas de la toxina botulínica, este artículo pretende hacer claridad acerca de la terminología básica con respecto a la naturaleza de este medicamento, a las diferencias estructurales con medicamentos convencionales y aspectos importantes en relación con su potencia biológica e inmunogenicidad, para así comprender las potenciales diferencias entre las toxinas disponibles y conceptuar en torno a la no intercambiabilidad o sustitución de una toxina por otra. Materiales y métodos: Revisión no sistemática, según lo recomendado en la Escala para la Verificación de los Artículos Revisiones Narrativas (Sanra). Conclusiones: Los medicamentos biológicos no son intercambiables entre sí, aunque demuestren bioequivalencia. No se pueden evaluar como medicamentos genéricos intercambiables porque son biológicos; no existen estudios comparativos cabeza a cabeza; son diferentes, debido al proceso individual de manufactura.

Introduction: Botulinum toxins are biotherapeutic drugs with great applications in the field of neurology such as headache and abnormal movements. Due to the medical importance and the increase in therapeutic indications of botulinum toxin, this article aims to clarify the basic terminology regarding the nature of this drug, the structural differences with conventional drugs and important aspects in relation to its biological potency and immunogenicity in order to understand the potential differences between the available toxins and conceptualize regarding the non-interchangeability or substitution of one toxin for another. Materials and methods: Non-systematic review as recommended in the Scale for the Verification of Narrative Review Articles (SANRA). Conclusions: Biological drugs are not interchangeable with each other, even if they demonstrate bioequi-valence. They cannot be evaluated as interchangeable generic drugs because they are biologics. There are no head-to-head comparative studies. They are different due to the individual manufacturing process.

Toxicidad a dosis repetida e inmunogenicidad en Cercopithecus aethiops, del candidato vacunal SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01) contra el coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo / Repeated dose toxicity and immunogenicity in Cercopithecus aethiops of SARS-CoV-2 SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01) vaccine candidate

En el Instituto Finlay de Vacunas se desarrolló el candidato vacunal SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01) contra el coronavirus de tipo 2 causante del síndrome respiratorio agudo severo. Este trabajo tuvo como objetivo evaluar la inmunogenicidad y posibles efectos toxicológicos del candidato vacunal SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01 en Cercopithecus aethiops. Se utilizaron cinco primates no humanos (hembras), de 1-3 años de edad y 1-4 kg de peso corporal, distribuidos en dos grupos experimentales: Control (Solución Salina Fisiológica) y Tratado SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01). El estudio se extendió por 84 días, en un esquema a dosis repetida de cuatro inmunizaciones los días 0, 28, 56 y 70. Se realizaron observaciones clínicas diarias, peso corporal, signos vitales (temperatura rectal, frecuencia respiratoria, y frecuencia cardíaca), exámenes electrocardiográficos, toma de la temperatura del sitio de inyección, musculometría e irritabilidad dérmica. Fueron realizados exámenes de hematología, bioquímica sanguínea, así como estudios inmunológicos. El ensayo concluyó con una supervivencia del 100por ciento, no se manifestaron signos de toxicidad, no hubo variaciones hematológicas, ni de la bioquímica sanguínea asociadas a la sustancia de ensayo. Además, no se observaron efectos locales en el sitio de administración. Por último, el candidato vacunal resultó inmunogénico, ya que se indujeron títulos altos de IgG anti-RBD, así como de la inhibición de la unión de RBD a ACE2(AU)

At Finlay Vaccine Institute has been developed the vaccine candidate SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01) against SARS-CoV-2 virus, causing COVID-19. This work aims to evaluate the immunogenicity and possible toxicological effects of the SOBERANA 01 (FINLAY-FR-01) vaccine candidate in Cercopithecus aethiops. Five non-human primates (females) from 1-3 years old and 1-4 kg of body weight were distributed in two experimental groups: Control (Physiological Saline Solution) and Treated (SOBERANA 01 FINLAY-FR-01). The study extended through 84 days, in a repeated dose schedule of four immunizations on days 0, 28, 56, and 70. Daily clinical observations, body weight, vital signs (rectal temperature, respiratory rate, and heart rate), electrocardiographic examinations, temperature of the injection site, musculometry and dermic irritability, were performed. Hematological and blood biochemistry tests, as well as immunological studies were assessed. At the end of the assay 100percent survival was obtained, there were no signs of toxicity neither hematological or blood biochemistry variations associated with the test substance. In addition, no local effects were observed at the administration site. Finally, the vaccine candidate was immunogenic, since high titers of anti-RBD IgG, as well as inhibition of the RBD to ACE2 binding were induced(AU)

Inmunogenicidad y capacidad protectora de variantes de la nueva vacuna antialérgica PROLINEM DS / mmunogeni city and protective efficacy of variants of a novel PROLINEM DS anti - allergic vaccine

Introducción: La vacuna antialérgica de segunda generación PROLINEM-DS está compuesta por alérgenos del ácaro Dermatophagoides siboney y la combinación de adyuvantes: proteoliposoma de N. meningitidis B y gel de hidróxido de aluminio. La adsorción del alérgeno es relevante para la seguridad y eficacia clínica de las vacunas adsorbidas en gel de hidróxido de aluminio en estudios previos se demostró la influencia negativa de los iones fosfato en la adsorción del alérgeno. Objetivo: Evaluar la inmunogenicidad y capacidad protectora de cuatro variantes de formulación obtenidas dentro del espacio de diseño de la vacuna PROLINEM DS. Métodos: Se emplearon 4 variantes de formulación con diferentes contenidos de tampón fosfato salino y gel de hidróxido de aluminio. Se administraron a ratones BALB/c 3 dosis subcutáneas una por semana. Luego, los ratones fueron sometidos a reto alergénico por aerosol. Resultados: Todas las variantes indujeron anticuerpos IgG1 e IgG2a alérgeno específico. Este efecto se correlacionó con el balance de citoquinas proinflamatorias Th1/Th2 en los pulmones y en los ganglios. La variante con reducción de tampón fosfato salino y gel de hidróxido de aluminio fue la de mayor índice IgG/IgE después de la vacunación. Esta relación muestra, en una variable, el equilibrio entre los componentes potencialmente bloqueadores y efectores. La tolerancia local en el lugar de la inyección mostró una reducción de los granulomas en los ratones vacunados con menos gel de hidróxido de aluminio. Conclusiones: La reducción del contenido de gel de hidróxido de aluminio y fosfatos se consideran mejoras farmacéuticas sin inconvenientes en cuanto a la inmunogenicidad de esta vacuna con un perfil de seguridad satisfactorio para futuros ensayos clínicos en humanos.

Introduction: The second generation anti allergic vaccine named PROLINEM DS is based on allergens from D. siboney house dust mite and a combination adjuvant containing PL and Alum. Allergen adsorption is relevant both safety and clinical efficacy in alum-adsorbed vaccines. Negative influence of phosphate ions on allergen adsorption was demonstrated in previous researches. Objective: To evaluate immunogenicity and protective efficacy of four variants obtained within design space of PROLINEM DS vaccine. Methods: Four variants were differentiated from each other by both phosphate and alum contents. Balb/c mice were administered with 3 doses by subcutaneous route. Further, mice were subjected to allergen aerosol challenge. Results: Specific IgG1 and IgG2a antibodies were induced by four vaccine variants. It was correlated with pro inflammatory cytokines balance Th1/Th2 both in lungs and lymphatic nodes. Formulation with lower PBS and Alum levels showed the highest IgG/IgE ratio at the end of vaccination schedule. This ratio shows in one variable the balance between potentially blocking and effector components. Mice injected with lower level of Alum showed a reduction of granuloma size in the site of vaccine administration. Conclusion: Decrease both alum and phosphate contents were a pharmaceutical improvement for antiallergic vaccines formulation. Safety and efficacy in this vaccine are crucial for future human clinical trials.

Respuesta inmune humoral a cuatro vacunas contra el SARS-CoV-2 en profesionales de la salud

Objetivo: Describir la concentración de los anticuerpos neutralizantes detectados en el suero de profesionales de la salud que recibieron alguna de las vacunas contra el SARS-CoV-2, desarrollada por las empresas Sinopharm, Pfizer, Johnson & Johnson o el candidato vacunal de CureVac. Materiales y métodos: Investigación observacional, descriptiva, retrospectiva, de corte transversal. Se incluyeron en el estudio un total de 217 profesionales de la salud que recibieron el esquema completo de las vacunas de Sinopharm, Pfizer, Johnson & Johnson o del candidato de CureVac. A estos individuos se les había determinado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 en el suero mediante la técnica de inmunoensayo por electroquimioluminiscencia (eCLIA). Se consideraron las variables edad, sexo, antecedentes de infección con el SARS-CoV-2, concentración de anticuerpos neutralizantes y tipo de vacuna administrada. Resultados: El 16,60 % de los profesionales de la salud manifestó haber tenido COVID-19 antes de haber recibido la vacunación. Ellos se inmunizaron con las vacunas de Sinopharm (74,65 %), Pfizer (12,90 %), Johnson & Johnson (5,07 %) y el candidato de CureVac (7,37 %). Independientemente de la vacuna recibida, el 42,50 % de las personas sin infección previa que recibieron la vacuna no desarrollaron anticuerpos neutralizantes, mientras que el 16,70 % de los que sí tuvieron enfermedad previa no desarrolló estos anticuerpos. La vacuna de Pfizer indujo mayor concentración de anticuerpos neutralizantes (196,27 UA/mL) en pacientes con o sin infección previa. Conclusiones: El estudio confirma que la vacunación refuerza la inmunidad contra el nuevo coronavirus en individuos con diagnóstico previo de COVID-19, y sugiere que la vacuna desarrollada por Pfizer estimula de manera más eficaz la producción de anticuerpos neutralizantes.

Objective: To describe the concentration of neutralizing antibodies in serum from healthcare professionals who received any of the SARS-CoV-2 vaccines developed by Sinopharm, Pfizer or Johnson & Johnson, or CureVac's vaccine candidate. Materials and methods: An observational, descriptive, retrospective, cross-sectional research which included 217 healthcare professionals fully vaccinated with Sinopharm, Pfizer or Johnson & Johnson's vaccines, or CureVac's vaccine candidate. The presence of anti-SARS-CoV-2 neutralizing antibodies in serum was determined in these individuals using the electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA). Variables such as age, sex, history of infection with SARS-CoV-2, concentration of neutralizing antibodies and brand of vaccine administered were considered. Results: Sixteen point six zero percent (16.60 %) of the healthcare professionals stated that they had already had COVID-19 before receiving the vaccine. They were immunized with the vaccines developed by Sinopharm (74.65 %), Pfizer (12.90 %) or Johnson & Johnson (5.07 %), or CureVac's vaccine candidate (7.37 %). Regardless of the vaccine received, 42.50 % of the individuals who had not been previously infected with SARS-CoV-2 and 16.70 % of those who had been previously infected did not develop neutralizing antibodies. Pfizer's vaccine produced the highest concentration of neutralizing antibodies (196.27 AU/mL) in patients with or without previous infection. Conclusions: The study demonstrates that vaccination boosts immunity in people previously infected with the novel coronavirus and suggests that Pfizer's vaccine produces the highest concentration of neutralizing antibodies.

Seguridad de las vacunas contra la COVID-19 / COVID-19 vaccine safety

RESUMEN El desarrollo y producción de vacunas seguras y eficaces contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ofrece la esperanza para el control de la pandemia actual. Los eventos adversos posteriores a la inmunización son respuestas indeseadas o acontecimientos involuntarios que siguen a la vacunación, y que deben ser cuidadosamente vigilados, ya que todas las vacunas, incluyendo las desarrolladas contra el SARS-CoV-2, requieren cumplir con los criterios de seguridad para su administración en humanos. Se recopiló la información de la base de datos de PubMed/Medline durante los meses de agosto de 2020 a noviembre de 2021. La mayoría de los eventos adversos identificados en los ensayos clínicos fueron leves o moderados; sin embargo, se identificaron eventos trombóticos asociados a algunas vacunas basadas en vectores virales contra la COVID-19 en estudios de seguimiento, aunque se requiere la conclusión de los distintos estudios en curso y vigilancia poscomercialización para determinar todos los posibles eventos adversos y de especial interés.

ABSTRACT The development and production of safe and effective vaccines against coronavirus disease 2019 (COVID-19) provides hope for controlling the current pandemic. Adverse events following immunization are unwanted responses or unintended events that must be carefully monitored, as all vaccines, including those developed against SARS-CoV-2, are required to meet safety criteria for administration in humans. Information was collected from the PubMed/Medline database during the months of August 2020 to November 2021. Most adverse events reported in clinical trials were mild or moderate; however, thrombotic events associated with some viral vector-based vaccines against COVID-19 were identified in follow-up studies, although completion of the various ongoing studies and post-marketing surveillance is required to determine all potential adverse events, as well as those of special interest.

Anticuerpos neutralizantes, nuevas pruebas de laboratorio contra el SARS-CoV-2 / Neutralizing antibodies, new laboratory tests against SARS-CoV-2

RESUMEN Introducción: En la presente revisión conoceremos los detalles de esta nueva prueba de laboratorio, utilizada para cuantificar los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2. Esta prueba diagnóstica comienza a tener un mayor protagonismo, a razón del proceso de infección y vacunación en el mundo, para comprender los misterios del correlato de protección inmunológica. Contenido: Los anticuerpos neutralizantes pueden bloquear la capacidad del virus, para unirse al receptor ACE2 en las células humanas y estos anticuerpos permiten eliminar el efecto de microorganismos invasores. Su actividad se genera por las proteínas situadas en la superficie de los virus, a las que se unen para «bloquear¼ la infección. Los anticuerpos neutralizantes se definen in vitro por su capacidad para bloquear la entrada, fusión o salida del coronavirus, es decir son anticuerpos funcionales. En la actualidad existen diferentes pruebas de laboratorio (pruebas de inmunoensayo de alto rendimiento), que pueden detectar anticuerpos inmunoglobulinas G anti proteína S del SARS-CoV-2 y que se correlacionan con las pruebas de laboratorio idóneas para la determinación de estos anticuerpos. Es crucial que estas pruebas de inmunoensayo de alto rendimiento, sean validadas en su fabricación comparándolas con los métodos gold standard para determinar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Perspectiva: Se pretende ampliar el conocimiento de esta nueva prueba, que en un futuro permitirán definir los valores de correlato inmunológico generados por las vacunas o por una infección previa.

ABSTRACT Introduction: In this review we will know the details of this new laboratory test, used to quantify neutralizing antibodies against SARS-CoV-2. This diagnostic test begins to have a greater role, due to the process of infection and vaccination in the world, to understand the mysteries of the correlate of immune protection. Content: Neutralizing antibodies can block the ability of the virus to bind to the ACE2 receptor in human cells and these antibodies allow to eliminate the effect of invading microorganisms. Their activity is generated by proteins on the surface of viruses, which they bind to "block" infection. Neutralizing antibodies are defined in vitro by their ability to block the entry, fusion or exit of the coronavirus, that is, they are functional antibodies. Currently there are different laboratory tests (high-throughput immunoassay tests), which can detect immunoglobulin G anti-protein S antibodies to SARS-CoV-2 and which correlate with the gold standard laboratory tests for the determination of these antibodies. It is crucial that these high-throughput immunoassay tests are manufacturing validated against gold standard methods to determine the presence of neutralizing antibodies. Perspective: This review aims to expand the knowledge of this new test, which in the future will allow defining the immunological correlate values generated by vaccines or by a previous infection.

Detección de anticuerpos neutralizantes en profesionales de la salud vacunados contra el SARS-CoV-2

Objetivo: Determinar la presencia y concentración de los anticuerpos neutralizantes en el suero de individuos que recibieron la vacuna contra el SARS-CoV-2 desarrollada por la empresa Sinopharm. Materiales y métodos: Investigación descriptiva y transversal. En el estudio se incluyeron 117 profesionales de la salud inoculados con dos dosis de la vacuna Sinopharm, en quienes se había detectado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 en el suero mediante la técnica de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (eCLIA). Las variables consideradas en el estudio fueron la edad, el sexo, la concentración de anticuerpos neutralizantes y el antecedente de haber tenido COVID-19. Resultados: Se evidenció el incremento significativo de la concentración de anticuerpos neutralizantes en las personas que recibieron la vacuna y tuvieron una infección previa por SARS-CoV-2 (p < 0,001) respecto a las que se vacunaron, pero no presentaron infección previa. Conclusiones: El estudio evidencia que la vacunación refuerza la inmunidad contra el nuevo coronavirus en los pacientes con diagnóstico previo de COVID-19 y sugiere la relevancia de la aplicación de una tercera dosis de esta vacuna.

Objective: To describe the presence and the concentration of neutralizing antibodies at serum of healthcare professionals inoculated with the Sinopharm anti-SARS-CoV2 vaccine. Materials and methods: Descriptive and transversal research. A total of 117 healthcare professionals inoculated with two doses of the Sinopharm vaccine having quantitative data of neutralizing antibodies at serum (detected by eCLIA) were included. Age, sex, neutralizing antibodies concentration and previous diagnostic of COVID-19 diseases were the variables. Results: A significant increase on neutralizing antibodies concentration were detected on pre- COVID-19 vaccinated persons regarding those vaccinated without previous diagnostic of the viral infection (p < 0,001). Conclusions: the study evidence that Sinopharm vaccine boost immunity against the new coronavirus on previously infected persons and suggest that a third dose of the vaccine could be relevant to boost the immune response.

Respuesta inmune humoral inducida por la vacuna influenza en niños con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda / Humoral immune response induced by influenza vaccine in children with acute lymphoblastic leukemia

Resumen Introducción: Los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) tienen alto riesgo de influenza grave y la vacunación es altamente recomendada. La inmunogenicidad y efectividad de la vacuna es menor comparada a los sujetos sanos. Objetivo: Evaluar la respuesta inmune inducida por vacuna anti-influenza en niños con LLA y observar su efectividad. Métodos: Se reclutaron niños con LLA en terapia de mantención y niños sanos. Se tomaron muestras de sangre el día de la vacuna (D0) y al día 28 (D28), y se realizó test de inhibición de hemaglutinación (IHA) contra H1N1. Los pacientes fueron seguidos por un año, registrando datos clínicos y episodios de influenza. Resultados: Se incluyeron 34 niños con LLA y 9 niños sanos. Respecto al IHA en D28, 12/34 pacientes y 5/8 niños sanos presentaron títulos ≥ 1/40, resultando una tasa de seroprotección de 35 y 63%, respectivamente. Los niños seroprotegidos eran significativamente mayores. Durante el seguimiento, sólo tres pacientes, no seroprotegidos, presentaron infección por influenza, ninguno requirió oxigeno o cuidados intensivos. Discusión: Los niños con LLA alcanzaron una tasa seroprotección más baja que la observada en niños sanos. Sin embargo, ninguno de los niños seroprotegidos presentó infección por influenza, reforzando la recomendación de vacunación anual.

Abstract Background: Patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) have high risk of severe influenza infection and vaccination is highly recommended. The immunogenicity and effectiveness of vaccination are lower than in healthy people. Aim: To evaluate the immune response induced by influenza vaccine in children with ALL and observe effectiveness. Method: Children with ALL in maintenance phase and healthy children were recruited. Blood samples were taken at vaccination day (D0) and at day 28 (D28). Humoral response was evaluated by hemaglutination inhibition test (HAI) against H1N1. Patients were followed up for one year, clinical data and influenza episodes were recorded. Results: 34 children with ALL and 9 healthy children were included. Concerning HAI on D28, 12/34 patients and 5/8 healthy children had titers ≥ 1/40, with seroprotection rates of 35 and 63% respectively. Seroprotected children were older than non-seroprotected ones. During follow-up, only 3 patients non seroprotected, presented influenza infection, without oxygen supplementation or critical care support. Discussion: Children with ALL had a lower seroprotection rate than healthy children. Nevertheless, none of the seroprotected children presented influenza infection, reinforcing the annual vaccination recommendation.

Ensayo de inmunogenicidad y toxicidad aguda del candidato vacunal contra el cólera vax-COLER® / Immunogenicity and acute toxicity assay of the vaccine candidate against cholera vax-COLER®

Para el control y prevención del cólera humano se han llevado a cabo diferentes estrategias, entre las cuales, la vacunación es una de las medidas más eficaces. La evaluación preclínica de candidatos vacunales requiere de la demostración de la seguridad de los mismos, para lo cual los estudios toxicológicos son determinantes, al ser obligatorios y altamente regulados. Este estudio tuvo como objetivo demostrar la relevancia de las ratas Sprague Dawley como biomodelo a través de su respuesta inmunológica al candidato vacunal contra el cólera, vax-COLER®, utilizando la técnica de determinación de anticuerpos vibriocidas. Además, evaluar los efectos toxicológicos locales y sistémicos por la administración de una dosis de vax-COLER® a través de la evaluación de síntomas, del consumo de agua y alimentos, el peso corporal y estudios anatomopatológicos. La vacuna vax-COLER® resultó inmunogénica y no evidenció síntomas ni muertes, no hubo cambios en el peso corporal y los consumos de agua y alimentos se comportaron de forma similar entre todos los grupos. Los estudios anatomopatológicos solo mostraron cambios a nivel histológico en los ganglios linfáticos mesentéricos y placas de Peyer de los animales vacunados, con presencia de hiperplasia de los folículos secundarios subcapsulares, hallazgo que difirió significativamente con el resto de los grupos. Se concluye que la vacuna vax-COLER® es inmunogénica en ratas Sprague Dawley, demostrando la relevancia del biomodelo para la evaluación de la seguridad preclínica y que la aplicación de una dosis no produjo efectos tóxicos agudos generales ni locales(AU)

Different strategies have been carried out for the control and prevention of human cholera. Vaccination is one of the most effective strategies. Preclinical evaluation of vaccines needs to prove their safety; whereby toxicological studies are decisive. They are mandatory and highly regulated. This study was aimed to demonstrate the relevance of Sprague Dawley rats as a biomodel, through the immunological response to vax-COLER® cholera vaccine, using the technique of determination of vibriocidal antibodies. In addition, local and systemic toxicological effects were evaluated after administration of a dose of vax-COLER®; through the evaluation of symptoms, water and food consumption, body weight and anatomopathological studies. The vax-COLER® vaccine was immunogenic and showed no symptoms or deaths. No changes in body weight were detected, and food and water consumption were similar among all groups. The anatomopathological studies showed histological changes in the mesenteric lymph nodes and Peyer's patches of the vaccinated animals, with hyperplasia of the subcapsular secondary follicles, finding that differed significantly from the rest of the groups. It is concluded that vax-COLER® vaccine is immunogenic in Sprague-Dawley rats, demonstrating the relevance of the biomodel for the evaluation of preclinical safety, as well as that the application of a single dose did not produce acute general or local toxic effects(AU)

Falhas vacinais: avaliando vacinas febre amarela, sarampo, varicela e caxumba / Fallos en vacunas: evaluando vacunas de fiebre amarilla, sarampión, varicela y parotiditis / Vaccine failures: assessing yellow fever, measles, varicella, and mumps vaccines

Resumo: A vacinação é uma das maiores intervenções em saúde pública pela segurança e efetividade, porém nem sempre vacinar significa imunizar. Inúmeros aspectos relacionados tanto ao indivíduo que recebe a vacina, quanto à especificidade de cada imunobiológico administrado compõem o processo para a obtenção de uma adequada imunização, sendo essencial que sejam observados para não culminar em falhas vacinais. A análise dos estudos de imunogenicidade e efetividade para as vacinas sarampo, varicela e caxumba apontam para a necessidade da incorporação de duas doses aos calendários básicos de vacinação para o controle das referidas doenças. Estudos epidemiológicos que analisaram surtos dessas doenças identificaram casos em indivíduos que receberam duas doses da vacina, o que pode apontar provável falha secundária. Para a vacina febre amarela, a discussão atual reside no número de doses ideal para a proteção individual. A Organização Mundial da Saúde recomenda dose única para toda a vida. Apesar dos poucos relatos em literatura a respeito das falhas vacinais, os estudos de imunogenicidade demonstram perda de proteção ao longo dos anos, principalmente na faixa etária pediátrica. Num cenário atual de eliminação e controle de doenças, associado à diminuição da circulação de vírus selvagens, o papel da vigilância epidemiológica é fundamental para aprofundar o conhecimento a respeito dos múltiplos fatores envolvidos, que culminam com falhas vacinais e surgimento de surtos. A ocorrência de surtos de doenças imunopreveníveis impacta negativamente a credibilidade dos programas de imunização, acarretando baixas coberturas vacinais e interferindo no êxito da vacinação.

Resumen: La vacunación es una de las mayores intervenciones en salud pública, por su seguridad y efectividad, sin embargo, no siempre vacunar significa inmunizar. Innumerables aspectos relacionados tanto con el individuo que recibe la vacuna, como con la especificidad de cada inmunobiológico administrado, componen el proceso para conseguir una adecuada inmunización, siendo esencial que sean observados para no acabar con fallos en las vacunas. El análisis de los estudios de inmunogenicidad y efectividad para las vacunas sarampión, varicela y parotiditis, apuntan hacia la necesidad de la incorporación de dos dosis a los calendarios básicos de vacunación para el control de las mencionadas enfermedades. Estudios epidemiológicos que analizaron brotes de esas enfermedades identificaron casos en individuos que recibieron dos dosis de la vacuna, lo que puede apuntar un probable fallo secundario. Para la vacuna de fiebre amarilla la discusión actual reside en el número de dosis ideal para protección individual. La Organización Mundial de la Salud recomienda una dosis única para toda la vida. A pesar de los pocos relatos en la literatura, respecto a los fallos en las vacunas, los estudios de inmunogenicidad demuestran una pérdida de protección a lo largo de los años, principalmente en la franja de etaria pediátrica. En un escenario actual de eliminación y control de enfermedades, asociado a la disminución de la circulación de virus salvajes, el papel de la vigilancia epidemiológica es fundamental para profundizar el conocimiento respecto a los múltiples factores implicados, que culminan con fallos en las vacunas y surgimiento de brotes. La ocurrencia de brotes de enfermedades inmunoprevenibles impacta negativamente en la credibilidad de los programas de inmunización, acarreando bajas coberturas de vacunación e interfiriendo en el éxito de la vacunación.

Abstract: Vaccination is one of the greatest public health interventions, based on its safety and effectiveness, but vaccination does not always mean immunization. Numerous aspects related both to the individual that receives the vaccine and the specificity of each vaccine administered are part of the process of obtaining adequate immunization, and it is essential to observe the aspects in order to avoid vaccine failures. The analysis of immunogenicity and effectiveness studies for the measles, varicella, and mumps vaccines point to the need to incorporate two doses into the basic vaccination calendars in order to control these diseases. Epidemiological studies that analyzed outbreaks of these diseases identified cases in individuals that received two doses of the vaccine, which may indicate likely secondary failure. For the yellow fever vaccine, the current discussion lies in the ideal number of doses for individual protection. The World Health Organization recommends a single dose for life. Despite the few reports in the literature concerning vaccine failures, immunogenicity studies demonstrate waning protection over the years, mainly in the pediatric age bracket. In the current scenario of elimination and control of diseases, associated with the decrease in the circulation of the wild-type viruses, the role of epidemiological surveillance is crucial for expanding knowledge on the multiple factors involved, culminating in vaccine failures and the emergence of outbreaks. Outbreaks of vaccine-preventable diseases negatively impact the credibility of immunization programs, leading to low vaccination coverage rates and interfering in vaccination's success.

Avances en el desarrollo de una vacuna efectiva contra Cryptosporidium parvum: una revisión de la literatura / Advances in the development of an effective vaccine against Cryptosporidium parvum: An review of the literature / Avanços no desenvolvimento de uma vacina eficaz contra Cryptosporidium parvum: uma revisão da literatura

Introducción. Cryptosporidium parvum es un parásito zoonótico altamente prevalente, asociado a enfermedad diarreica en población inmunocomprometida, niños y terneros menores de 30 días. Esta infección puede ocasionar deshidratación, alteración del estado de conciencia, retraso en el desarrollo global y, en algunos casos, la muerte del paciente. A pesar de la alta prevalencia de C. parvum, no existen medicamentos completamente efectivos ni una vacuna aprobada para prevenir dicha enfermedad. Objetivo. Realizar una revisión de la literatura sobre candidatos vacunales contra C. parvum. Método. Revisión documental mediante la búsqueda de la literatura de los últimos 20 años, disponible en las bases de datos PubMed central, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC y LILACS. Resultados. Las vacunas atenuadas, recombinantes, basadas en ADN, expresadas en vectores bacterianos y sintéticas han mostrado resultados prometedores en la inducción de inmunogenicidad contra los antígenos de C. parvum, siendo el antígeno de superficie de 15 kilodaltons de Cryptosporidium parvum (cp15), el antígeno inductor de una mejor respuesta inmune celular y humoral en el modelo murino estudiado. Conclusión. Se espera que la incorporación de nuevas técnicas para la selección de antígenos promisorios y la ejecución de una gran cantidad de ensayos in vivo, favorezcan el desarrollo de una vacuna totalmente efectiva contra C. parvum. Aunque el camino para lograr este objetivo será largo y difícil, se convierte en la mejor alternativa para controlar una de las enfermedades de interés en salud pública, con mayor impacto en la población inmunocomprometida.

Introduction. Cryptosporidium parvum is a highly prevalent zoonotic parasite, associated with diarrheal disease in immunocompromised population, children and calves under 30 days. This infection is associa- ted to dehydration, delayed global development and, in some cases, the death of the patient. Despite the high prevalence of C. parvum, there are no fully effective medications and an approved vaccine to prevent such disease. Objective. To conduct a thorough review of the literature on vaccine candidates against C. parvum. Method Documentary review by searching the literature of the last 20 years, available in the central PubMed, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC and LILACS databases. Results. Attenuated, recombinant, DNA-based, expressed in bacterial vectors and synthetic vaccines have shown promising results in inducing immunogenicity against C. parvum, being the Cryptospori- dium parvum 15 kiloDalton surface antigen (cp15), the antigen inducer of a better cellular and humoral immune response in the murine model studied. Conclusion. It is expected that the incorporation of new techniques for the selection of promising antigens and the execution of a large number of in vivo assays will favor the development of a fully effective vaccine against C. parvum. Although the way to achieve this goal will be long and difficult, it will become the best alternative to control one of the diseases with the greatest impact on the immu- nocompromised population.

Introdução. O Cryptosporidium parvum é um parasita zoonótico de alta prevalência associado à doença diarreica em populações imunocomprometidas, crianças e bezerros com menos de 30 dias. Essa infecção pode causar desidratação, alteração do estado de consciência, atraso no desenvolvi- mento global e, em alguns casos, a morte do paciente. Apesar da alta prevalência de C. parvum, não existem medicamentos totalmente eficazes e uma vacina aprovada para prevenir a doença. Objetivo. Realizar uma revisão literária dos candidatos à vacina contra C. parvum. Método. Revisão documental, mediante pesquisa da literatura dos últimos 20 anos, disponível nas bases de dados PubMed central, WEB OF SCIENCE, Embase, REDALYC e LILACS. Resultados. Vacinas atenuadas, recombinantes e baseadas em DNA, expressas em vetores bacteria- nos e sintéticos, mostraram resultados promissores na indução de imunogenicidade contra antígenos de C. parvum, sendo o antígeno de superfície de 15 kilodaltons de Cryptosporidium parvum (cp15) o antígeno indutor de uma melhor resposta imune celular e humoral no modelo murino estudado. Conclusão. Se espera que a incorporação de novas técnicas para a seleção de antígenos promissores e a execução de um grande número de ensaios in vivo favoreçam o desenvolvimento de uma vacina totalmente eficaz contra C. parvum. Embora o caminho para alcançar este objetivo seja longo e difícil, torna-se a melhor alternativa para controlar uma das doenças de interesse na saúde pública com maior impacto na população imunocomprometida.

Avances en el desarrollo de una vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum: una revisión de literatura / Advances in the development of vaccine against malaria by Plasmodium falciparum: a literature review / Avanços no desenvolvimento de uma vacina contra a Malária por Plasmodium falciparum: Uma revisão da literatura

Introducción. La malaria por Plasmodium falciparum es una enfermedad causante de altas tasas de morbimortalidad a nivel mundial. Diferentes candidatos a vacuna se han evaluado experimentalmente en humanos; sin embargo, no se dispone de ninguna vacuna que reduzca o elimine esta devastadora enfermedad. Objetivo. Describir en términos de diseño, respuesta inmune, eficacia protectiva y perspectivas, los principales candidatos vigentes a vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum, dirigidos a las fases pre-eritrocítica y eritrocítica. Metodología. Se realizó una revisión descriptiva de trabajos publicados en bases de datos PubMed, Science Direct, Embase y MedLine. Los criterios de inclusión fueron: trabajos publicados en una ventana de tiempo entre 2000 y 2019, candidatos a vacuna contra Plasmodium falciparum en estadíos pre y eritrocíticos y vigencia según la Organización Mundial de la Salud. En total, se revisaron 90 artículos originales, encontrando que 63 cumplieron con todos los criterios establecidos, mientras que 27, no cumplieron por lo menos con un criterio. Resultados. Los candidatos a vacunas vigentes incluyen diseños basados en parásitos atenuados, proteínas recombinantes, vectores virales y síntesis química. Las formulaciones contienen un número mínimo de antígenos con secuencias de aminoácidos altamente polimórficas, que inducen un aceptable perfil de inmunogenicidad, aunque una limitada eficacia protectora contra la malaria, debido a que tales regiones polimórficas son inmunodominantes, confiriendo únicamente inmunidad específica de cepa. Conclusiones. El desarrollo de una vacuna efectiva contra la malaria por Plasmodium falciparum posiblemente requiera incluir múltiples epítopes funcionalmente relevantes, del estadío pre y eritrocítico, que contengan regiones conservadas entre cepas, para lograr inducir respuestas inmunes duraderas que bloqueen la invasión del parásito a células hepáticas y eritrocitos.

Introduction. Plasmodium falciparum malaria is a disease that causes high rates of morbidity and mortality worldwide. Different vaccine candidates have been evaluated experimentally in humans; however, there is no vaccine available that reduces or eliminates this devastating disease. Objective. Describe in terms of design, immune response, protective efficacy and perspectives, the main current candidates for Plasmodium falciparum malaria vaccine aimed at the pre-erythrocytic and erythrocyte phases. Methodology. A descriptive review of works published in PubMed, Science Direct, Embase and MedLine databases was carried out. The inclusion criteria were: papers published in a time window between 2000 and 2019, candidates for vaccine against Plasmodium falciparum in pre and erythrocyte stages and validity according to the World Health Organization. In total, 90 original articles were reviewed, finding that 63 met all the established criteria, while Introduction. Plasmodium falciparum malaria is a disease that causes high rates of morbidity and mortality worldwide. Different vaccine candidates have been evaluated experimentally in humans; however, there is no vaccine available that reduces or eliminates this devastating disease. Objective. Describe in terms of design, immune response, protective efficacy and perspectives, the main current candidates for Plasmodium falciparum malaria vaccine aimed at the pre-erythrocytic and erythrocyte phases. Methodology. A descriptive review of works published in PubMed, Science Direct, Embase and MedLine databases was carried out. The inclusion criteria were: papers published in a time window between 2000 and 2019, candidates for vaccine against Plasmodium falciparum in pre and erythrocyte stages and validity according to the World Health Organization. In total, 90 original articles were reviewed, finding that 63 met all the established criteria, while 27 did not meet at least one criterion. Results. Applicants for current vaccines include designs based on attenuated parasites, recombinant proteins, viral vectors and chemical synthesis. The formulations include a minimum number of an- tigens with highly polymorphic amino acid sequences, which induce an acceptable immunogenicity profile, although a limited protective efficacy against malaria. Conclusion. The development of an effective vaccine against malaria by Plasmodium falciparum may require the inclusion of multiple functionally relevant epitopes, from the pre and erythrocyte stage, which do not contain polymorphic regions, in order to induce lasting immune responses that block the invasion of the parasite to hepatic and erythrocyte target cells.27 did not meet at least one criterion. Results. Applicants for current vaccines include designs based on attenuated parasites, recombinant proteins, viral vectors and chemical synthesis. The formulations include a minimum number of an- tigens with highly polymorphic amino acid sequences, which induce an acceptable immunogenicity profile, although a limited protective efficacy against malaria. Conclusion. The development of an effective vaccine against malaria by Plasmodium falciparum may require the inclusion of multiple functionally relevant epitopes, from the pre and erythrocyte stage, which do not contain polymorphic regions, in order to induce lasting immune responses that block the invasion of the parasite to hepatic and erythrocyte target cells.

Introdução. A malária por Plasmodium falciparum é uma doença que causa altas taxas de morbimortalidade em todo o mundo. Diferentes candidatos à vacina foram avaliados experimentalmente em humanos; no entanto, nenhuma vacina está disponível para reduzir ou eliminar esta doença devastadora. Objetivo. Descrever em termos de projeção, resposta imune, eficácia protetora e perspectivas, os principais candidatos atuais à vacina contra a malária por Plasmodium falciparum, visando às fases pré-eritrocítica e eritrocítica. Metodologia. Foi realizada uma revisão descritiva dos trabalhos publicados nas bases de dados PubMed, Science Direct, Embase e MedLine. Os critérios de inclusão foram: trabalhos publicados em uma janela temporal entre 2000 e 2019, candidatos à vacina contra Plasmodium falciparum nos estágios pré e eritrocitários e validade de acordo com a Organização Mundial da Saúde. No total, foram revisados 90 artigos originais, constatando que 63 atendiam a todos os critérios estabelecidos, enquanto 27 não atendiam pelo menos um critério. Resultados. Os candidatos atuais à vacina incluem projeções baseadas em parasitas atenuados, pro- teínas recombinantes, vetores virais e síntese química. As formulações contêm um número mínimo de antígenos com sequências de aminoácidos altamente polimórficas, que induzem um perfil de imu- nogenicidade aceitável, embora com eficácia protetora limitada contra a malária, uma vez que essas regiões polimórficas são imunodominantes, conferindo apenas imunidade específica à cepa. Conclusão. O desenvolvimento de uma vacina eficaz contra a malária por Plasmodium falciparum pode exigir a inclusão de vários epítopos funcionalmente relevantes, do estágio pré e eritrocítico, contendo regiões conservadas entre as cepas, a fim de induzir respostas imunes duradouras que permitam bloquear a invasão do parasita nas células hepáticas e eritrócitos.

Diseño y evaluación de una proteína multiepitópica como candidata para vacuna contra la enfermedad de carrión / Design and evaluation of a multiepitopic protein as a candidate for a carrion disease vaccine

RESUMEN Objetivos. Diseñar y evaluar una proteína multiepítope como candidato a vacuna contra la enfermedad de Carrión. Materiales y métodos. Mediante herramientas bioinformáticas se seleccionó epítopes de proteínas de membrana externa y se diseñó una proteína multiepítope. El gen de la proteína multiepítope fue subclonado en el plásmido de expresión pET28b y transformado en E. coli BL21 pLys. La proteína multiepítope fue expresada usando isopropil-β-D-1-tiogalactopiranósido y purificada usando resina. Esta proteína purificada fue utilizada para inmunizar ratones BALB/c y se obtuvo anticuerpos policlonales. Se realizaron ensayos de invasión in vitro usando una cepa de Bartonella bacilliformis (B. bacilliformis) a eritrocitos humanos. Resultados. La proteína multiepítope M1 presenta epítopes conservados entre aislamientos de B. bacilliformis, no tóxicos, no homólogos a proteínas humanas y superficiales. Los ratones inmunizados presentaron niveles de anticuerpos IgG capaces de reducir in vitro la tasa de invasión de B. bacilliformis a eritrocitos humanos. Conclusiones. La proteína multiepítope M1 podría servir como candidato a vacuna contra la enfermedad de Carrión; sin embargo, se requiere de más estudios para caracterizar el uso de este antígeno como vacuna.

ABSTRACT Objectives. To design and assess a multiepitopic protein as a candidate for a vaccine against Carrion disease. Materials and Methods. Using bioinformatics tools, epitopes of external membrane proteins were selected and a multiepitopic protein was designed. The multiepitopic protein gene was subcloned into the expression plasmid pET28b and transformed into E. coli BL21 pLys. The multiepitopic protein was expressed using isopropyl-β-D-1-thiogalactopyranoside and purified using resin. This purified protein was used to immunize BALB/c mice obtaining polyclonal antibodies. In vitro invasion assays were conducted using a strain of Bartonella bacilliformis (B. bacilliformis) in human red blood cells. Results. The multiepitopic protein M1 presents preserved epitopes between isolates of B. bacilliformis with are non-toxic, and not homologous to human and surface proteins. Immunized mice presented IgG antibody levels capable of reducing in vitro the rate of invasion of B. bacilliformis into human red blood cells. Conclusions. Multiepitopic protein M1 may serve as a candidate for a Carrion disease vaccine; however, more studies are needed to characterize the use of this antigen as a vaccine.

¿Is seropositivity in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab a factor to develop anti-adalimumab antibodies? / ¿Es la seropositividad en pacientes con artritis reumatoide tratados con adalimumab un factor para desarrollar anticuerpos anti-adalimumab?

ABSTRACT Objective: To determine whether seropositivity in rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab (ADL) is associated with the presence of anti-adalimumab (anti-ADL) antibodies. Materials and methods: A descriptive observational study that included patients diagnosed with rheumatoid arthritis according to ACR 1987 criteria, and who were on treatment with ADL as the first biological, for at least six months. All patients were evaluated for rheumatoid factor, anti-citrulline antibodies, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, clinimetric indices, and level of anti-ADL antibodies. Results: A total of 80 patients with a mean age of 56 years were evaluated, of whom 86% were women. The mean duration of the disease was 15 years, and the ADL exposure time was 52 months (median value). The seropositivity for rheumatoid factor tended to be higher in patients who developed anti-ADL antibodies compared to those who did not (90.5% vs. 66.1%). The magnitude of the association between rheumatoid factor and the presence of anti-ADL antibodies was shown to be strong and statistically significant (OR = 4.87, 95% CI; 1.03-23.03). Adjusted multivariate regression analyses showed a strong association (OR = 9.77, 95% CI; 1.74-54.79) between seropositivity and the presence of anti-ADL antibodies, which, given the low number of patients, lacks precision (95% CI very wide). Conclusions: Seropositive patients tend to have more anti-ADL antibodies. However, a larger sample size is required to obtain the necessary precision and greater certainty in these findings.

RESUMEN Objetivo: Determinar si la seropositividad en pacientes con artritis reumatoide tratados con adalimumab (ADL), se asocia a la presencia de anticuerpos anti-adalimumab (anti-ADL). Materiales y métodos: Es un estudio observacional descriptivo que incluyó pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide según criterios ACR1987, que estaban en tratamiento con ADL como primer biológico, por al menos 6 meses. Todos los pacientes se evaluaron para factor reumatoide, anticuerpos anticitrulina, velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva, índices clinimétricos y nivel de anticuerpos anti-ADL. Resultados: Se evaluaron 80 pacientes con edad promedio de 56 arios, el 86% fueron mujeres, la duración promedio de la enfermedad fue de 15 años y el tiempo de exposición a ADL de 52 meses (valor mediano). La seropositividad para factor reumatoide tendió a ser mayor en los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-ADL en comparación con los que no (90,5% vs. 66,1%). La magnitud de la asociación entre factor reumatoide y la presencia de anticuerpos anti-ADL tendió a ser fuerte y estadísticamente significativa (OR = 4,87; IC 95%: 1,03-23,03). Los análisis ajustados de regresión multivariable mostraron una asociación fuerte (OR = 9,77; IC 95%: 1,74-54,79) entre la seropositividad y la presencia de anticuerpos anti-ADL, que dado el bajo número de pacientes carece de precisión (IC 95% muy amplios). Conclusiones: Los pacientes seropositivos tienden a presentar más anticuerpos anti-ADL; sin embargo, se requiere tener un mayor tamaño muestral para obtener la precisión necesaria y tener mayor certeza en estos hallazgos.

Revisión de estudios pre-clínicos de candidatos a vacuna contra la malaria causada por Plasmodium falciparum / Review of preclinical studies of candidates for malaria vaccine caused by Plasmodium falciparum / Revisão de estudos pré-clínicos de candidatos á vacina contra a malária causados por Plasmodium falciparum

Introducción. La malaria es una enfermedad que causa aproximadamente 400.000 muertes al año, especialmente en niños menores de 5 años; la búsqueda de una vacuna eficaz y segura sigue siendo un reto para los investigadores, sin embargo, antes de iniciar los estudios de fase clínica, los ensayos preclínicos en modelo animal deben brindar resultados de seguridad e inmunogenicidad que lleven a respuestas eficaces de protección. Objetivo. Revisar las principales características de la respuesta inmunológica y eficacia en estudios pre-clínicos de candidatos a vacuna contra la malaria por Plasmodium falciparum. Métodos. Revisión descriptiva de los principales estudios preclínicos de candidatos a vacuna contra la malaria, basados en subunidades, parásitos atenuados y vacunas multi-estadio, multi-epitope, que se han realizado para evaluar inmunogenicidad y eficacia en modelo animal. Esta revisión se llevó a cabo a partir de la búsqueda de literatura en bases de datos electrónicas especializadas en investigación científica. Se encontraron 118 documentos, de los cuales se seleccionaron 91 y se excluyeron 17 por no cumplir con los criterios de inclusión, para un total de 74 referencias analizadas. Resultados. Muchos candidatos a vacuna contra la malaria causada por Plasmodium falciparum han reportado resultados prometedores contra cepas homologas, sin embargo, ante el reto con cepas heterólogas la eficacia disminuye, por otra parte, la respuesta inmune y protectiva duradera continúa siendo un objetivo clave, convirtiéndose en una prioridad. Conclusiones. Los estudios preclínicos en modelo animal son necesarios antes de avanzar a fases clínicas, la evaluación de inmunogenicidad y eficacia es un aspecto esencial para la evaluación de candidatos a vacuna.

Introduction. Malaria disease causes approximately 400,000 deaths by year, especially in children under 5 years, the search for an effective and safe vaccine, remains to be a challenge for researchers, however before starting the clinical phase studies, preclinical trials in animal models should provide safety and immunogenicity results that lead to effective protective responses. Objective. To review the main characteristics of the immune response and efficacy in pre-clinical studies of candidates for vaccine against malaria by Plasmodium falciparum. Methods. A descriptive review of the main preclinical studies of malaria vaccine candidates, based on subunits, attenuated parasites and multi-stage, multi-epitope vaccines, which have been carried out to evaluate immunogenicity and efficacy, is presented. This review was carried out based on the search of literature in electronic databases specialized in scientific research. 118 documents were found, of which 91 were selected and 17 were excluded because they did not meet the inclusion criteria, for a total of 74 references analyzed. Results. Many candidates for malaria vaccine caused by Plasmodium falciparum have reported promising results against homologous strains, however, given the challenge with heterologous strains, efficacy decreases, on the other hand, the lasting immune and protective response continues to be a key objective, becoming a priority. Conclusions. Preclinical studies in animal models are necessary before advancing to clinical phases, the evaluation of immunogenicity and efficacy is an essential aspect for the evaluation of vaccine candidates.

Introdução: A malária é uma doença que causa aproximadamente 400.000 óbitos por ano, principalmente em crianças menores de 5 anos, a procura por uma vacina eficaz e segura, continua sendo um desafio para os pesquisadores, porém, antes de iniciar os estudos de fase clínica, os testes pré-clínicos no modelo animal devem fornecer resultados de segurança e imunogenicidade que levam a respostas efetivas de proteção. Objetivo: Verificar as principais características da resposta imune e eficácia em estudos pré-clínicos de candidatos à vacina contra a malária por Plasmodium falciparum. Métodos: Revisão descritiva dos principais estudos pré-clínicos de candidatos à vacina contra a malária, com base em subunidades, parasitas atenuados e vacinas de vários estágios e multiepítopo, que foram realizadas para avaliar a imunogenicidade e eficácia em modelos animais. Esta revisão foi realizada com base na pesquisa de literatura em bases de dados eletrônicas especializadas em pesquisa científica. Foram encontrados 118 documentos, dos quais 91 foram selecionados e 17 foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão, para um total de 74 referências analisadas. Resultados: Muitos candidatos à vacina contra a malária causada por Plasmodium falciparum relataram resultados promissores contra cepas homólogas, no entanto, diante do desafio com cepas heterólogas a eficácia diminui, por outro lado, a resposta imune e protetora duradoura continua sendo um objetivo fundamental, tornando-se uma prioridade. Conclusões: Estudos pré-clínicos em modelo animal são necessários antes de passar para as fases clínicas, a avaliação da imunogenicidade e eficácia é um aspecto essencial para a avaliação dos candidatos a vacina.

The effect of a booster dose of HPV tetravalent vaccine after 51 months: implications for extended vaccination schedules / El efecto de un refuerzo de la vacuna tetravalente de VPH después de 51 meses: implicaciones para un esquema de vacunación extendido

Abstract: Objective: To asses the non-inferiority between two different vaccination schedules one month after the administration of the third dose. Materials and methods: We evaluated the anti-HPV 16/18 antibody titers induced by quadrivalent HPV vaccine administered using two different schedules in girls 9 to 10-year-old girls: a traditional (0-2-6) and an alternative (0-6-50). Blood samples were collected at month 7, 21 and 51. Results: The antibody geometric mean titer ratios one month after the application of the third dose -month 51 for the alternative and month 7 for the traditional- were 1.55 for HPV16 (95%CI, 1.15-2.08) and 1.53 for HPV18 (95%CI, 1.12-2.09). The seropositive rate was above 99% in both groups. Conclusions: The application of an alternative 3-dose schedule in 9 to 10-year-old girls induces a non-inferior immune response compared to the standard one month after the last dose. Further research is needed to understand the minimal number of doses and their timing to provide the best coverage for HPV infection.

Resumen: Objetivo: Evaluar la no inferioridad entre dos diferentes esquemas de vacunación un mes después de la administración de la tercera dosis. Material y métodos: Se evaluaron los títulos de anticuerpos anti-VPH 16/18 inducidos por la vacuna contra VPH tetravalente administrada en niñas de 9 a 10 años utilizando dos esquemas diferentes: tradicional (0-2-6) y alternativo (0-6-50). Se recolectaron muestras en los meses 7, 21 y 51. Resultados: La media geométrica de títulos de anticuerpos un mes después de la aplicación de la tercera dosis -mes 51 para la alternativa y mes 7 para el tradicional- fueron 1.55 para HPV16 (95% IC 1.15-2.08) y 1.53 para HPV18 (95% IC 1.12-2.09). La tasa de seropositividad fue superior a 99% en ambos grupos. Conclusiones: la aplicación de un esquema alternativo de tres dosis (0-6-50 meses) en niñas parece inducir una respuesta inmune no inferior al esquema tradicional un mes después de la última dosis. Se necesitan más estudios para determinar las dosis mínimas e intervalos óptimos para obtener la mejor cobertura para la infección por VPH.

Vacunación en adultos / Vaccination in adults

ResumenIntroducción:cada año, miles de adultos mueren por causa de enfermedades prevenibles mediante vacunación. Sin embargo, la aplicación de vacunas en adultos es muy baja a nivel mundial por múltiples razones, incluyendo los altos costos de implementación.Objetivos:discutir las recomendaciones nacionales e internacionales de inmunización de personas mayores de 18 años, incluyendo las poblaciones con alto riesgo de adquirir infecciones inmunoprevenibles y resumirlas en un esquema recomendado para vacunación de adultos en general, y personas con elevado nivel de riesgo.Métodos:se efectuó una revisión no sistemática de bibliografía médica y científica publicada entre 2000 y 2017, concerniente a vacunación en adultos. Así mismo, se compararon los esquemas de inmunización vigentes en América y Europa.Conclusiones:las recomendaciones para vacunación en adultos se basan principalmente en edad, condiciones médicas subyacentes, estilo de vida, inmunizaciones previas, características epidemiológicas locales y viajes. La necesidad de aplicar un esquema de vacunación adecuado a la población general y a poblaciones con factores de riesgo, representa una medida de gran importancia en un sistema de salud funcional. En este sentido, la adecuada asesoría e información provenientes del personal de salud constituyen un predictor clave en la inmunización de adultos.

AbstractIntroduction:Every year thousands of adults die from vaccine preventable disease worldwide. Nevertheless, the vaccine application rates maintain in relative low levels for multiple reason, including high costs of the implementation of vaccination programs.Objectives:Discuss national and international existing immunization schemes for adult persons, including high risk populations for the acquisition of immune preventable infections and resume this knowledge in vaccination schemes for adults in general and high risk populationMethods:A nonsystematic revision of medical and scientific literature related to adult vaccination topics from the years 2000 to 2017 was performed. As well, a comparison between actual vaccination schemes from American and European countries has been realized.Conclusion:Vaccination recommendations are based in multiple factors like age, individual medical history, lifestyle, formerly applied vaccinations, local epidemiologic criteria end traveling activity.The application of adequate vaccination scheme for both, adults in general and an adaptation for persons with elevated risk factors, represents a crucial element for effective health system. Therefore, the adequate assessing and information provided by medical personnel represents a key factor in successful vaccination and disease prevention.

Vacunación de pacientes adultos receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas: Perspectiva de Costa Rica / Vaccination of adult patients receiving hematopoietic stem cell transplantation: Perspective of Costa Rica

In this article the present recommendations for immunization of adult patients who received hematopoietic stem cell transplantation -a common procedure in therapy of many types of hematological diseases and serious inborn defects of the immune system- are reviewed and discussed. Patients that undergo this kind of transplantation procedure exhibit, compared to the general population, an elevated susceptibility of immune-preventable infections, due to loss of the humoral and cellular protective immunity. A revaccination strategy for transplanted patients can result in a significant diminution of morbidity and mortality related to the treatment of these diseases. Few data are published about the duration and magnitude of the vaccination response in this specific population of patients. Moreover, deviation from international guidelines recommendations for post-transplant immune prophylaxis can be observed frequently, partly as a result of the absence of specific vaccines in some countries. Multiple factors as intensity of the pharmacologic immune suppression, myeloablative regimen, administration of monoclonal and polyclonal antibodies, duration of the post-transplant period or the presence of graft-versus-host disease (GVHD), can influence the immune response and establish special considerations for certain biological agents, as observed in case of living attenuated virus composed vaccines. This conditions are responsible for the fact that an optimal time point for vaccination of transplanted patients remains not clearly defined. More specific studies about the underlying immunological mechanisms during immunocompromised periods are necessary to understand better the immunogenicity and security of existing vaccines. The development of innovative vaccines as well can induce certain advances in the post-transplant therapy.

El presente artículo revisa las recomendaciones actuales para la inmunización de pacientes adultos que han recibido trasplante de células madre hematopoyéticas, procedimiento común en la terapia de muchas patologías hematológicas y defectos congénitos del sistema inmune. Los pacientes que reciben este tipo de tratamiento son más susceptibles a infecciones inmunoprevenibles que la población general debido a la pérdida de la inmunidad protectora tanto humoral como celular con posterioridad al trasplante. De esta manera, la revacunación de los receptores de trasplante representa una estrategia importante para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con esas enfermedades. Sin embargo, se conoce poco sobre la duración y magnitud de la respuesta inmunológica generada por las vacunas en esta población. Además, aunque existen guías internacionales consensuadas en inmunoprofilaxis post-trasplante, frecuentemente ocurren desviaciones en las prácticas recomendadas por múltiples motivos, incluyendo la no disponibilidad de ciertas vacunas en algunos sistemas de salud. Factores como la intensidad de la inmunosupresión farmacológica, el régimen mieloablativo empleado, la administración de anticuerpos monoclonales y policlonales, la duración de la fase neutropénica en el período posterior al trasplante y la presencia de enfermedad injerto versus hospedero (graft-versus-host disease, GVHD) pueden influenciar la respuesta inmunitaria y establecer consideraciones especiales para ciertos agentes como es el caso de las vacunas compuestas por virus vivos atenuados. Estas condiciones contribuyen a que el momento oportuno de inicio de las inmunizaciones en los receptores de trasplante aún no se encuentre bien definido. Se requieren más estudios específicos acerca de los mecanismos inmunológicos subyacentes durante los estados de inmunocompromiso para entender mejor la inmunogenicidad y seguridad de las vacunas existentes en dichos contextos. El desarrollo de vacunas innovadoras puede también inducir avances en la terapia post-trasplante.